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Cancro del polmone

Il mio comportamento

Diagnosi del cancro polmonare

  • Tc torace senza mezzo di contrasto
  • Tc toraco-addominale con mezzo di contrasto
  • Tc cerebrale senza e con mezzo di contrasto
  • RMN cerebrale con mezzo di contrasto
  • Tc PET con 18FDG
  • Broncoscopia con biopsia diretta o agoaspirato trans-bronchiale
  • Eco-endo-broncoscopia con biopsia
  • Biopsia percutanea Tc guidata
  • VATS
  • Definizione istologica morfologica - mutazione KRas e ALK – EGFR – IGFR - CgA – VEGFR – PDGFR – SST – CD117

Terapia del cancro del polmone

Nel cancro polmonare a piccole cellule si può considerare la chirurgia una opzione praticabile solo nello stadio I nelle lesioni polmonari isolate e di dimensioni inferiori a 3 cm radiochirurgia nella malattia localmente avanzata o metastatica chemioterapia seguita dopo, carta d’identità recettoriale, da blocco farmacologico multirecettoriale sinergico e azione prodifferenziante. Il farmaco chemioterapico può essere assunto con tecnica metronomica contestualmente al blocco multirecettoriale seguita da azione farmacologia su cellularità staminali per quanto conosciuto nel cancro polmonare non a piccole cellule la chirurgia negli stadi I e II e, con valutazioni, accessorie, nello stadio IIIa minimo. Negli stadi IIIa non minimo, IIIb e IV la chirurgia non trova indicazione salvo casi particolari che risultano per altro isolati nelle lesioni polmonari isolate e di dimensioni inferiori a 3 cm radiochirurgia nella malattia localmente avanzata o metastatica chemioterapia seguita, dopo carta d’identità recettoriale, da blocco farmacologico multirecettoriale sinergico e azione prodifferenziante. Il farmaco chemioterapico può essere assunto con tecnica metronomica contestualmente al blocco multirecettoriale seguita da azione farmacologia su cellularità staminali per quanto conosciuto.

 

Che cos'è il Cancro del polmone


Il cancro del polmone nel mondo occidentale è la seconda neoplasia maligna nei maschi rappresentando il 21% dei nuovi casi di tumore ed il 30% delle morti totali per cancro.
Negli Stati Uniti ogni anno si registrano circa 200.000 nuovi casi con circa 160.000 morti per anno.
Nella Unione  Europea si registra un cancro polmonare in 54 su 100.000 abitanti per anno con decesso di 50 su 100.000 abitanti per anno. In Italia si registra un carcinoma polmonare in 48 su 100.000 abitanti con decesso di 32 su 100.000 abitanti con rapporto tra i due sessi di 2 a 1 a favore del sesso maschile. Agli inizi degli anni ottanta questa differenza era di 4 a 1 in favore del sesso maschile ma negli ultimi anni, a seguito delle variate abitudini  di stile di vita nel sesso femminile, si è ristretta la differenza d'incidenza di questa patologia tra i due sessi.


Le campagne di dissuasione al tabagismo ha comunque portato negli ultimi cinque anni a stimare nel 10% il calo globale dell’incidenza di cancro del polmone. La maggior incidenza è dopo i 65 anni di età con il 55% del totale delle diagnosi. La sopravvivenza a cinque anni è andata leggermente aumentando soprattutto per lo screening e quindi le diagnosi precoci che consentono una chirurgia radicale.  La sopravvivenza a cinque anni globalmente si attesta intorno al 15%. Il fumo di tabacco è attualmente considerato il più importante fattore di rischio anche se la comparsa della patologia nei non fumatori ha aperto la strada a varie ipotesi tra le quali ha preso campo il cosiddetto fumo “passivo” che grazie alle restrizioni sui luoghi ove poter fumare chiarirà in futuro l’esatta dimensione del problema. L’inquinamento ambientale gioca certamente un ruolo importante quale fattore di rischio. Esiste anche un fattore di rischio lavorativo per il contatto con sostanze quali l’asbesto, il cromo, il cloruro di vinile, gli idrocarburi aromatici  policiclici, l’arsenico, il radon ed altri. Con l’affinamento delle tecniche si è oggi stabilito per il cancro del polmone anche delle cause genetiche che per altro sono ancora in corso di ampia verifica.


Lo screening del cancro polmonare viene effettuato tramite la radiografia del torace, meglio se posta a confronto con un precedente esame radiologico, e la ricerca di cellule atipiche nell’espettorato, anche se la sensibilità di queste due indagini è notoriamente bassa. A queste indagini se positive o dubbie segue una Tc senza o con mezzo di contrasto. La Tc-PET con 18 FDG, con i limiti legati alla glicemia basale, alle dimensioni della lesione ed all'attività metabolica della stessa costituisce un'indagine che consente la individuazione preliminare di una lesione e consente la stadiazione della malattia.

Il carcinoma bronchiolo alveolare ghiandolare mal evidenziabile alla Tc-PET con 18FDG può essere evidenziato con la Tc-PET con colina o la scintigrafia con il Gallio 68/DOTATOC.

La broncoscopia riveste un ruolo importante nella diagnostica del cancro polmonare non periferico. In corso di broncoscopia si può praticare una biopsia diretta della lesione evidenziata, praticare uno spazzolamento della mucosa bronchiale ed un lavaggio bronchiale per citologico, quest'ultimo utile anche per le lesioni periferiche non visibili direttamente. Sempre in corso di broncoscopia può essere praticato una ago-biopsia linfonodale diagnostica o identificare riferimenti guida ad una successiva mediastinoscopia. La mediastinoscopia trova indicazione alla sua esecuzione quando è necessario escludere un coinvolgimento linfonodale pre-operatorio risultato dubbio agli esami di imaging.

Di particolare importanza risulta la mediastinoscopia nella definizione dell'interessamento linfonodale contro-laterale di non facile determinazione con le indagini di imaging.  Per migliorare la definizione diagnostica e le manovre bioptiche oggi ci si può avvalere della ecoendo-broncoscopia che meglio definisce le lesioni sottomucose e le stazioni linfonodali sospette. Disponiamo poi della videotoracoscopia (VATS), una metodica mininvasiva attuabile prevalentemente in anestesia generale, utile alla esplorazione del cavo pleurico, differisce dalla toracoscopia per l’uso di uno strumento che trasmette le immagini ad una telecamera collegata ad un video.

Nel carcinoma del polmone la VATS si pone utile per tre valutazioni cliniche: 1-nella diagnosi di natura  2-per lo studio linfonodale 3-per il giudizio di operabilità. Altra metodica diagnostica è l'agoaspirato transtoracico sotto guida Tc dove si ottiene una definizione istopatologica pari al 95% nelle lesioni con volume superiore ai 2 cm e poste perifericamente, dove l'esame broncoscopico ha una sensibilità pari al 55%.

Importante è l'idoneità del prelievo praticato da mani esperte ed in accordo con l'anatomopatologo, evitando di praticarlo in pazienti a rischio come quelli portatori di grave enfisema, insufficienza respiratoria grave, portatori di problematiche coagulative. La procedura infatti non è scevra da complicazioni come l'emoftoe 10% dei casi ed il peumotorace 30% dei casi  che si risolve spontaneamente, necessitando il drenaggio toracico solo nel 5% dei casi.

 

Classificazione del cancro del polmone


Dal punto di vista anatomo-patologico il cancro polmonare si riconosce in quattro tipi: il cancro a piccole cellule o microcitoma, il cancro spinocellulare, il cancro anaplastico a grandi cellule, l'adenocarcinoma o tumore ghiandolare in cui si riconosce anche il carcinoma bronchiolo-alveolare. La suddivisione oggi utilizzata, in riferimento alla prognosi ed alla risposta terapeutica, divide il cancro polmonare in due gruppi: a piccole cellule o microcitoma  e  non a piccole cellule riconducibile agli altri istotipi. Nell'ultimo decennio è aumentata l'incidenza dell'adenocarcinoma anche nella configurazione bronchiolo-alveolare soprattutto nel sesso femminile, mentre di molto si è ridotta l'incidenza del cancro squamoso ed a piccole cellule.


Il microcitoma o cancro a piccole cellule rappresenta il 15% della neoplasie polmonari. Presenta caratteristiche epiteliali e neuroendocrine anche se si ritiene che queste caratteristiche specifiche non condizionino la prognosi. Esordisce spesso con un quadro clinico di crisi epilettica, dovuto alla sua specifica capacità a metastatizzare precocemente il sistema nervoso centrale. Si sviluppa preferenzialmente a livello ilare e medio toracico.

L'adenocarcinoma un istotipo non a piccole cellule rappresenta il 50% di questo gruppo. Metastatizza precocemente nelle stazioni linfonodali mediastiniche anche contro-laterali con uno sviluppo periferico della lesione primitiva, nel contesto del parenchima polmonare con coinvolgimento spesso della pleura. Metastatizza precocemente a livello dello scheletro e del sistema nervoso centrale. Il sottotipo bronchiolo alveolare ha invece uno sviluppo locale, multifocale e spesso bilaterale, la metastatizzazione a distanza è evento raro.

Il cancro squamoso altro istotipo non a piccole cellule rappresenta il 25% di questo gruppo. Il suo sviluppo e preferenzialmente ilare con coinvolgimento linfonodale omo e contro-laterale. La sua diffusione è preferenzialmente intratoracica.


Il cancro anaplastico a grandi cellule, altro istotipo non a piccole cellule la cui tipizzazione istologica può risultare indaginosa, ha un comportamento biologico sovrapponibile a quello dell'adenocarcinoma.


Dal punto di vista della caratterizzazione molecolare per arrivare al clone progenitore canceroso si verifica un processo multifasico caratterizzato da mutazioni, delezioni ed amplificazioni geniche associate a fenomeni epigenetici quali la metilazione. Alterazioni di proteine deputate alla regolazione del punto di restrizione, in particolare la perdita di funzione della P53, P21waff ed rb-ciclina D/E-P16, sono punti cruciali nella carcinogenesi polmonare. Analogamente sembra abbiano grande importanza l’integrità telomerica e la mutazione del Kras in rapporto alla espressione del recettore EGF (esone 19 e 21).

Altro dato da ricercare nei test è la mutazione del gene ALK (Anaplastic Lynphoma Kinase) che da origine ad una proteina di fusione chiamata EML4/ALK, presente nel cancro polmonare non a piccole cellule nel 3% - 5% dei tessuti. La proteina produce un effetto procinetico replicativo cellulare. I pazienti affetti da cancro polmonare non a piccole cellule con mutazione del gene ALK possono trarre beneficio dalla somministrazione del crizotinib che compete con l'ATP per il dominio della chinasi ALK della proteina EML4/ALK di fusione. Questo dato coincide con l'assenza di mutazione per EGFR o KRAS. Questa mutazione è presente nei tessuti di pazienti non tabagisti. Il crizotinib inibisce anche C-MET del recettore HGFR fattore di crescita degli epatociti che è coinvolto nella oncogenesi di varie forma cancerose. Altri studi hanno dimostrato una azione inibitoria del crizotinib sui processi di neo-angiogenesi cancerosa.Il crizotinib va assunto alla dose di 250 mg/due volte al giorno per una durata media di sei mesi

 

La stadiazione del cancro del polmone

Per la stadiazione del cancro polmonare si utilizza il sistema TNM.

 

  • Tx: indica la presenza di cancro certo ma non ancora rilevabile mediante metodiche di imaging ed endoscopiche ma con presenza di cellule maligne nell'espettorato.
  • T0: indica assenza di cancro del polmone.
  • T1: indica la presenza di un cancro confinato in un  polmone e con un diametro inferiore a 3 cm senza coinvolgimento dei bronchi principali.
  • T2: indica la presenza di un cancro con un diametro maggiore di 3 centimetri o che coinvolge il bronco principale ad una distanza superiore di 2 centimetri dalla carena tracheale o che coinvolge la pleura viscerale o con atelectasia segmentaria del polmone.
  • T3: indica la presenza di un cancro che coinvolge la parete toracica o il diaframma o il pericardio o coinvolgimento del bronco principale a meno di 2 centimetri dalla carena tracheale o atelectasia completa del polmone.
  • T4: indica la presenza di un cancro di qualsiasi dimensione che invade o il mediastino o il pericardio o i grossi vasi mediastinici o la trachea o l'esofago o le vertebre o presenta versamento pleurico o pericardico con citologia positiva o è multicentrico.
  • Nx: indica metastasi linfonodali non rilevabili.
  • N0: indica assenza di linfonodi metastatici.
  • N1: indica metastatizzazione nei linfonodi subsegmentali, segmentali, lobari, interlobari o ilari omolaterali.
  • N2: indica metastatizzazione nei linfonodi mediastinici omolaterali.
  • N3: indica metastatizzazione nei linfonodi controlaterali o nei linfonodi cervicali omolaterali.
  • Mx: indica metastasi a distanza non rilevabili.
  • M0: indica assenza di metastasi.
  • M1 indica metastasi a distanza.

La terapia chirurgica radicale nel cancro del polmone gioca un ruolo molto importante rappresentando, in funzione della precocità di diagnosi, l’unica opzione che può offrire una guarigione reale. La chirurgia non radicale invece anche associata a terapia medica non ha dimostrato di spostare la sopravvivenza globale.
La chirurgia viene applicata nel cancro polmonare non a piccole cellule mentre nel cancro polmonare a piccole cellule la si può considerare un'opzione praticabile solo nello stadio I.

Per il cancro non a piccole cellule la chirurgia può essere applicata negli stadi I e II e con valutazioni accessorie allo stadio IIIa minimo mentre negli stadi IIIa non minimo, IIIb e IV la chirurgia non trova indicazione salvo casi particolari che risultano per altro isolati.
La lobectomia rappresenta il gold standard anche se per la radicalità macroscopica si deve ricorrere alla pneumonectomia a volte associata a plastica tracheale. Si possono anche effettuare resezioni polmonari atipiche sub-lobari di minor garanzia di radicalità ma necessarie in pazienti con riserva respiratoria limitata o nei pazienti oltre i 70 anni di età dove questo tipo di resezione si è rivelata sovrapponibile alla lobectomia in termini di periodo libero da malattia. La chirurgia toracoscopica negli stadi I al momento non ha trovato indicazioni tali da essere preferita alla toracotomia.
La radioterapia e la chemioterapia rappresentano le due modalità di cura più applicate. Le loro modalità di  applicazione dipendono dallo stadio di malattia e dall'istotipo a piccole cellule e non a piccole cellule.
Nel cancro polmonare a piccole cellule oltre la chirurgia limitata, si è dimostrata una buona chemiosensibilità. La precocità del trattamento può condizionare la risposta clinica in considerazione del fatto che questo istotipo ha dimostrato una precoce sistemicità.

I trattamenti polichemioterapici si sono dimostrati più efficaci ma le varie combinazioni farmacologiche a confronto non hanno dimostrato la superiorità di una polichemioterapia rispetto ad un'altra. I  farmaci utilizzati sono la ciclofosfamide, l'ifosfamide, il cisplatino, il carboplatino, le antracicline, l'etoposide, il teniposide, il metotrexate e le nitrosurree. Le associazioni possono essere variamente formulate ma non devono superare i quattro farmaci associati. Attualmente l'abbinamento più usato e quello tra un derivato del platino e l'etoposide. La rapida resistenza farmacologica ha imposto di provare ad alternare varie combinazioni farmacologiche non cross resistenti ma il risultato degli studi è risultato negativo. Regimi chemioterapici ad alte dosi non hanno dimostrato maggiore efficacia. I trattamenti  cosiddetti di mantenimento hanno dimostrato di non modificare significativamente il tempo libero da malattia. La radioterapia a livello toracico ha dimostrato di migliorare il controllo locale della malattia e la sopravvivenza incorporata in una strategia combinata con chemioterapia. Una dose ottimale per la radioterapia non è stato ancora individuato ma ad oggi sappiano che una dose di 50 Gy in 25 frazionamenti giornalieri  ha dimostrato la migliore efficacia.

La precocità di applicazione della radioterapia ha dimostrato di garantire una migliore risposta.
Lavori di ricerca hanno dimostrato che l'associazione radioterapia chemioterapia determina un controllo locale della malattia superiore del 30% rispetto alla sola chemioterapia con una sopravvivenza a dodici mesi superiore del 13%
Riassumendo quindi nel cancro polmonare a piccole cellule negli stadi di malattia localizzata la chemioterapia secondo le linee guida rappresenta la scelta terapeutica fondamentale associata a radioterapia con una sopravvivenza media di 12 mesi nel 50% dei casi, una sopravvivenza a 24 mesi nel 40% dei casi ed una sopravvivenza a 60 mesi del 10% .


NB:
(la risposta terapeutica secondo le regole della ricerca clinica significa la riduzione volumetrica totale o percentuale raggiunta dal trattamento indipendentemente dalla ricaduta di malattia, dalla sopravvivenza e dal performace status in corso di terapia).
Viene suggerita una radioterapia cerebrale profilattica vista la precocità di  comparsa delle lesioni secondarie cerebrali sia la loro comparsa quasi certa nell'evoluzione clinica della malattia.
NB:
(La Tc cerebrale non è prevista negli esami iniziali di stadiazione)
Nel  cancro polmonare non piccole cellule dopo il trattamento chirurgico. Nei limiti di applicazione già visti in riferimento alla stadiazione, viene applicata la chemioterapia e la radioterapia.
La sola radioterapia adiuvante  post-chirurgica si è dimostrata non solo inefficace ma addirittura dannosa almeno nei primi due stadi, nello stadio III non si è giunti ad una dimostrazione ne in positivo ne in negativo. Il trattamento radioterapico adiuvante al momento non è suggerito. La chemioterapia contenente derivati del  platino ha dimostrato una qualche efficacia negli stadi II e III, negativo è stato l'impatto nello stadio I, ovviamente applicata in pazienti con performance status ottimale.

ll trattamento chemioterapico associato a radioterapia si è dimostrato il più efficace con una sopravvivenza a 5 anni del 15% nei casi più favorevoli. 
Si sono avuti dei vantaggi con la resezione chirurgica senza eradicazione macroscopica se viene raggiunto un downstaging con eradicazione delle localizzazioni mediastiniche e successiva chemio-radioterapia.
Negli stadi III e IV i pazienti vengono trattati con radioterapia e chemioterapia con i farmaci già menzionati.
Oggi i dati rilevati consentono di ritenere la chemioterapia con derivati del platino, taxani e gemcitabina nelle associazioni protocollari in grado di ottenere un allungamento di sopravvivenza ed un controllo della metastatizzazione mentre si è rivelato discreto il controllo locale con l'abbinamento della radioterapia.

Il trattamento standard consigliato è quindi quello chemio-radioterapico. Sono incorso di verifica di fase IV abbinamenti chemioterapici con farmaci a bersaglio molecolare come il bevacizumab ed il cetuximab e l'utilizzo di un nuovo chemioterapico, l'alimta, come unica molecola in somministrazione continuativa sino a progressione di malattia o eventi avversi che ne giustifichino l'interruzione.
la chemioterapia di seconda linea rappresenta solo una procedura terapeutica palliativa e va attivata solo nei pazienti sintomatici. Spesso, se lo studio molecolare lo giustifica, vengono proposte terapia con soli farmaci a bersaglio molecolare come l'erlotinib ed il gefitinib. Recentemente sono inziate valutazione su una nuova molecola il Tovoc che intercetta la dimerizzazione erbB1/erbB2. 
Superata la fase citoriduttiva dei chemioterapici, sempre che questa si verifichi, l'impostazione terapeutica successiva deve essere effettuata in base allo studio molecolare dei recettori TK e delle possibili mutazioni geniche. Questo consente di fare una "carta d'identità" del tessuto canceroso pilotando un blocco multirecettoriale che pone il tessuto canceroso in una fase non proliferativa. Successivamente, per quanto possibile, cerco di indurre il meccanismo di apoptosi delle cellule staminali cancerose che sono alla base della ricaduta di malattia. Questo può essere fatto con molecole che intercettano caratteristiche tipiche della disfunzione recettoriale staminale del tessuto canceroso come quella della via Wnt, della via Notch e della via TGF/BMP agendo soprattutto nei loro crosstalk. A questo risultato deve concorrere anche un preciso assetto endocrino-metabolico che condiziona il network della nicchia staminale.  

 
Cellule Staminali e il Cancro, il mio comportamento: Dott. Maurizio Pianezza Piazza della Vittoria 14/14 16121 Genova +39 0105530504 P. IVA 02218520100 Iscritto all'Ordine dei Medici di Genova 22/1/1980 al nr 8883 - Sito web notificato all'Ordine dei Medici di Genova in data 15/10/2008 - English Version