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Tumori stromali gastro-intestinali GIST

Il mio comportamento

Diagnosi dei tumori stromali gasto-intestinali GIST

  • Ecografia endoscopica senza biopsia con ago tranciante
  • Tc toraco addominale senza e con mezzo di contrasto per stadiazione ed indirizzo chirurgico
    RMN con mezzo di contrasto più sensibile della Tc
  • Tc-PET con FDG per valutare soprattutto la risposta terapeutico
  • Definizione istologica morfologica ed immunoistochimica (CD117 e/o DOG1). La conta mitotica su 50 campi ad Alta definizione (HPF) (cioè su una superficie totale di 10 millimetri quadrati). Studio delle mutazioni conosciute che coinvolgono i geni KIT e PDGFRA per confermare la diagnosi, dato questo predittivo per la sensibilità alla terapia e per la prognosi - studio recettoriale aggiuntivo di IGFR - EGFR - VEGFR - PDGFR - CgA

Terapia dei tumori stromali gastro-intestinali

Nella malattia localizzata il trattamento standard è l’asportazione chirurgica radicale laparotomica o laparoscopica seguendo i principi della chirurgia oncologica. La malattia localizzata non operabile può trarre beneficio dalla terapia con imatinib neoadiuvante. Se viene effettuata un’asportazione incompleta può essere praticato un secondo intervento. Quando il tumore subisce una rottura nel corso della resezione chirurgica - terapia adiuvante con imatinib.
Nella malattia estesa l'’imatinib è il trattamento standard. In caso di progressione della malattia aumentare la dose di imatinib a 800 mg al giorno. Il trattamento di seconda linea è sunitinib a dose standard.

Malgrado le linee guida scoraggino l'utilizzo di terapia ad impatto recettoriale multiplo per la potenziale tossicità farmacologica ritengo che il trattamento dovrebbe tenere in considerazione quanto detto ma non sottovalutare quanto può emergere dallo studio molecolare, infatti l'imatinib agisce efficacemente a fronte di determinata mutazione agendo però sulla quota somatica del tumore tralasciando completamente l'aspetto neo-angiogenetico. Il sunitinib da parte sua agisce sul comparto neo.angiogenetico prevalentemente. Essendo il tessuto neoplastico formato sia da cellule patologiche somatiche che da cellule patologiche deputate alla neo-angiogenesi ritengo che l'approccio terapeutico debba essere rivolto ai due comparti tessutali. Dai dati più recenti emersi dalla ricerca in biologia molecolare si è infatti stabilito il principio di sensibilità/affinità recettoriale rispetto alle vie di trasduzione intracitoplasmatiche che consentono una assunzione farmacologica modulata, a dosaggio ridotto ed in sinergismo evitando la tossicità temuta, non manifestando  peraltro tossicità specifica per gli abbinamenti, questo anche in funzione della diversa via citocromiale di metabolizzazione che viene tenuta nel dovuto conto.

Cosa sono i tumori stromali gastro-intestinali (GIST)

I tumori stromali gastro-intestinali (GIST) rappresentano meno dell’1% di tutte le neoplasie maligne con un’incidenza annua di 1.5/100 000 per le forme clinicamente rilevanti rappresentando i più comuni tumori mesenchimali dell’apparato gastroenterico. Le sedi d’insorgenza in base alla frequenza sono lo stomaco (50%), l’intestino tenue (25%), l’esofago e il retto (5%) e rare localizzazioni al di fuori dell'apparato digerente.

Diagnosi dei tumori stromali gastro-intestinali (GIST)


Gli esami indicati sono la Tc e la RMN che pur risultando suggestive per GIST pongono la necessità di una diagnosi differenziale con linfomi, tumori germinativi e altri tipi di sarcoma. La biopsia percutanea con ago tranciante o in corso di eco-endoscopia non è scevra da rischi di contaminazione per cui si predilige l’atto chirurgico anche se questo può risultare, nel dubbio diagnostico, non condotto correttamente. Utile risulta l’esame estemporaneo al congelatore in corso di intervento.
Il controllo clinico a distanza si effettua tramite Tc toraco-addominale con mezzo di contrasto, in alcuni casi risulta migliore la RMN con mezzo di contrasto, la TC-PET che da un dato morfofunzionale può risultare non diagnostica.

Istologia dei tumori stromali gastro-intestinali (GIST)


I tumori stromali gastro-intestinali possono essere epitelioidi o a struttura mista ma tutti a cellule fusate e caratterizzati per il 95% dei casi dall’espressione immunofenotipica di c-kit (CD 117). L’indice mitotico (maggior numero di cellule che si dividono) condiziona il comportamento biologico. La localizzazione gastrica ha un indice mitotico inferiore rispetto alla localizzazione nel tenue. La metastatizzazione avviene a livello epatico e peritoneale. Dal punto di vista molecolare riconosce una mutazione che attiva il gene KIT nell’80% dei casi, nei restanti casi una mutazione del gene PDGFRA. Esistono per altro GIST a mutazione mista definiti “wlid type”. Gli esoni mutati del gene KIT sono 9–11–13–14–17 e gli esoni per il gene PDGFRA sono 12–18. Il GIST con mutazione attivatoria del gene KIT con esone 11 mutato risulta clinicamente il più aggressivo.

Classificazione dei tumori stromali gastro-intestinali (GIST)

Per i GIST, a differenza di altri tumori, si preferisce la seguente classificazione:

  • malattia localizzata operabile
  • malattia localizzata non operabile
  • malattia metastatica


La malattia localizzata operabile e non operabile viene divisa in quattro classi di rischio in funzione della dimensioni del tumore e del numero delle mitosi: molto basso - basso - intermedio - alto

La malattia avanzata è caratterizzata generalmente dalla diffusione al fegato e/o al peritoneo - più raro è che la malattia si diffonda ai polmoni o in altre sedi a distanza come lo scheletro, i linfonodi toracici, il tessuto sottocutaneo.

Terapia dei tumori stromali gastro-intestinali (GIST)


Nella malattia localizzata il trattamento standard è l’asportazione chirurgica radicale laparotomica o in laparoscopia seguendo i principi della chirurgia oncologica. L’approccio laparoscopico è sconsigliato per i tumori di grandi dimensioni. La malattia localizzata non operabile può trarre beneficio dalla terapia con imatinib neoadiuvante per 6/12 mesi, tempo ritenuto di massima risposta terapeutica. In questo caso è di estrema utilità la valutazione della mutazione che prevede la risposta al farmaco, evitando di perdere tempo ai fini dell'atto chirurgico che può risultare non praticabile. Se viene effettuata un’asportazione incompleta può essere praticato un secondo intervento basta che le stesse non inducano conseguenze funzionali gravi dell'organo colpito in considerazione anche del fatto che non esiste dimostrazione che la chirurgia non radicale sia associata ad una prognosi peggiore. Quando il tumore subisce una rottura nel corso della resezione chirurgica, con prevedibile contaminazione del peritoneo, il paziente ad alto rischio di ripresa di malattia risulta candidato alla terapia adiuvante con imatinib per una durata ottimale del trattamento ancora sconosciuta.

Nella malattia estesa l'’imatinib è il trattamento standard. Questo si applica anche ai pazienti metastatici nei quali sono state asportate chirurgicamente tutte le lesioni. La dose standard di Imatinib è 400 mg al giorno. Nei pazienti con la mutazione nell’esone 9 di KIT, in termini di sopravvivenza libera da progressione, si ha una risposta migliore se si assumono 800 mg al giorno. Il trattamento deve essere continuato indefinitamente fatta salva la tossicità e/o la progressione di malattia. L’interruzione del trattamento è generalmente seguito da una ripresa della malattia.

La risposta della malattia deve essere monitorata per tutta la durata del trattamento.

La chirurgia nella ripresa di malattia non ha dato risultati positivi eccettuati i casi di progressione limitata in cui la stabilità della malattia è risultata pari a quella ottenuta con il trattamento di seconda linea con sunitinib dopo resistenza all'imatinib. Pertanto può essere questa un’opzione palliativa nei pazienti con progressione limitata.

Possono essere prese in considerazione procedure diverse dalla chirurgia come i trattamenti locoregionali e la termoablazione. In caso di progressione della malattia si deve prendere in considerazione l’aumento della dose di imatinib a 800 mg al giorno. In caso di progressione o intolleranza all’imatinib, il trattamento di seconda linea è il sunitinib a dose standard. E’ stato dimostrato che anche la dose orale continua giornaliera con un dosaggio più basso può essere efficace.

Malgrado le linee guida scoraggino l'utilizzo di terapia ad impatto recettoriale multiplo per la potenziale tossicità farmacologica ritengo che il trattamento dovrebbe tenere in considerazione quanto detto ma non sottovalutare quanto può emergere dallo studio molecolare. infatti l'imatinib agisce efficacemente a fronte di determinata mutazione agendo però sulla quota somatica del tumore tralasciando completamente l'aspetto neo-angiogenetico, Il sunitinib da parte sua agisce sul comparto neo.angiogenetico prevalentemente. Essendo il tessuto neoplastico formato sia da cellule patologiche somatiche che da cellule patologiche deputate alla neo-angiogenesi ritengo che l'approccio terapeutico debba essere rivolto ai due comparti tessutali. Dai dati più recenti emersi dalla ricerca in biologia molecolare si è infatti stabilito il principio di sensibilità/affinità recettoriale rispetto alle vie di trasduzione intracitoplasmatiche che consentono una assunzione farmacologica modulata, a dosaggio ridotto ed in sinergismo evitando la tossicità temuta, non manifestando peraltro tossicità specifica per gli abbinamenti, questo anche in funzione della diversa via citocromiale di metabolizzazione che viene tenuta nel dovuto conto. 

 
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